临床需求尚未得到满足的疾病—鼻咽癌在研新药的临床研究进展
编者语
鼻咽癌(NPC)是东南亚地区特有的癌症疾病。在我国，NPC主要发生于我国南方五省，即广东、广西、湖南、福建和江西，占当地头颈部恶性肿瘤的首位。除了遗传因素外，病毒感染和环境因素也是导致NPC的高危因素。除公认的Epstein-Barr病毒(EBV)外，其他病毒例如冠状病毒等，也被认为参与了NPC的发生发展过程。南方地区喜食的咸鱼腊肉中含有高亚硝酸盐都是致病因素。此外环境中的部分重金属元素例如镍的含量超标，也有可能诱发NPC。患者出现症状就医诊断时，超过50％的患者已处于NPC III期至IV期，其中大约15-30％的患者在同步化放疗后发生疾病进展，从而导致治疗失败。但是目前NPC治疗的临床需求尚未得到满足，还没有正式批准的用于NPC治疗的药物。本文将主要介绍目前在研的NPC药物研究进展情况。
鼻咽癌简介
发病情况
2012年全球癌症统计，男性发病率为6.4人/十万人，女性发病率为2.4人/十万人。
在中国，2015年全国新增6万例NPC患者，男女死亡人数共计34000人。
中国香港NPC死亡率从2005年的6.3人/十万人逐渐下降到2014年的6.3人/十万人。
疾病特点
非角化型NPC是发病流行地区最常见的组织学亚型，并且与Epstein-Barr病毒(EBV)息息相关。
在诊断时，超过50％的患者已出现III期至IV期疾病，其中大约15-30％的患者在同步化放疗后发生疾病进展，从而导致治疗失败。
调强放射治疗(IMRT)后，III期疾病的局部复发并不常见，5年局部控制率约为90％。然而，IV期疾病的5年局部控制率约为74-80％，再次放疗(Salvage Radiotherapy)的疗效并不均衡。
尽管NPC对一线药物治疗方案(例如顺铂-吉西他滨)的反应率较高，但中位无进展生存期(PFS)仅为7个月。对化疗后继续治疗(即二线或三线药物，例如单用卡培他滨或吉西他滨)的反应持续时间通常较短，中位时间(TTP)小于5个月—这可能是由于获得性耐药性。
NPC的分子免疫学治疗思路和依据
鼻咽上皮早期转化过程中的两个关键事件
p16和RASSF1的失活，细胞周期蛋白D1的过度表达和核因子κB(NF-κB)信号通路的激活。
永生化鼻咽上皮细胞的II型EBV潜伏期感染的进展导致了EBV相关致癌蛋白(如潜伏膜蛋白LMP-1和LMP2A)的表达，这又导致了EBV感染细胞的克隆扩增。表达的EBV潜伏蛋白库也直接导致了宿主免疫监视的逃避和肿瘤微环境的调节。同时使得11q、13q、14q和16q等多个染色体的损失以及TSGs(例如E-cadherin)的表观遗传学沉默，最终生成了NPC的侵袭性和转移性表型。
鼻咽癌遗传病变的影响
鼻咽癌遗传病变主要集中影响着染色质修饰、ErbB-磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信号(ErbB-PI3K-AKT)、自噬机制、细胞分化和NPC细胞周期进程。但与ErbB-PI3K-AKT途径相关的遗传改变的患病率相对较低，低于5％
超过30％的鼻咽肿瘤在主要组织相容性复合体(MHC)1类分子中表现出遗传改变。这可能与NPC治疗中使用免疫药物有关，因为：
①突变负荷已显示影响其他癌症中检查点抑制剂的响应。
②抗原呈递的缺陷可能会影响肿瘤疫苗和检查点抑制剂的有效性。
这一点可能可以解释为什么是部分而不是全部相同癌症类型的患者都能对检查点抑制剂作出响应。此外，超过40％NPC可能利用NF-κB途径的几种负调节因子遗传基因组畸变作为治疗靶点。
免疫治疗
治疗基础和依据
非角质化EBV阳性的NPC会出现伴有致密肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的原型发炎肿瘤和检查点抑制剂(例如程序性细胞死亡蛋白质配体1 (PD-L1))的高水平表达。
最新研究的数据显示NPC的突变负荷与非NPC头颈鳞状细胞癌(HNSCC)的范围相当。这些特征表明NPC可能对检查点抑制剂敏感。
NPC的另一个基本特征是获得对宿主免疫系统监视适应性的抵抗能力。EBV采用的免疫逃避关键策略之一就是II型潜伏期EB蛋白的表达，最低限度地降低免疫原性，从而降低可抑制NPC细胞中CD8 T细胞活性的病毒肽或分泌病毒因子的MHC呈递。
治疗策略
几十年来，针对EBV的免疫治疗包括具有树突细胞或肽的疫苗、自体细胞毒性T细胞(CTL)疗法和诱导EBV溶解性感染的免疫治疗策略，其中大部分已在小规模的NPC患者中进行了评估。
最近，使用免疫检查点抑制剂(例如PD-1抗体)的研究已经显示出有希望的临床疗效和良好的耐受性。新的证据支持PD-1/PD-L1信号在NPC抵抗宿主免疫中的重要作用。
血管生成抑制剂
治疗基础和依据
超过80％的NPC肿瘤可以发现肿瘤缺氧现象，可通过诱导几种缺氧诱导因子如缺氧诱导因子(HIF-1a)、碳酸酐酶IX (CA IX)、血管内皮生长因子(VEGF)和骨桥蛋白。
这些HIF中的一些如VEGF，VEGFR和血管生成素-2是直接促进血管生成的，并且在40-60％的NPC肿瘤中可以发现VEGF和VEGFR的过度表达。
在NPC研究中一致报道了VEGF及其与HIF-1a共表达的不良预后意义，血浆骨桥蛋白水平升高与RT反应不良有关。
治疗策略
尽管NPC在靶向缺氧方面具有充足的理由，但还没有直接靶向的研究药物在NPC患者的临床试验中被正式评估和/或报告。相反，临床研究人员已经集中力量针对多靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI) VEGFR(舒尼替尼，帕唑帕尼，阿西替尼和索拉非尼)和抗VEGF抗体(贝伐单抗和内皮抑素)，见表2。
临床问题
血管生成抑制剂的早期临床试验对于复发性NPC患者的单独或与化疗联合使用已经显示出了希望。但是，还有一些障碍要克服。迄今为止，在NPC临床试验中尚未确定血管生成抑制剂响应的可预测生物标志物。
将VEGFR TKI与常规治疗相结合的另一个挑战是这些药物与粘膜皮肤，胃肠道和骨髓毒性相重叠，这可能会损害患者的耐受性，因此应予以避免。鉴于在VEGFR TKI II期研究中报道的有时严重致命的肿瘤相关出血的问题，预先存在的肿瘤出血或直接肿瘤浸润到诸如颈内动脉等重要血管结构的患者应从涉及VEGFR-TKI的研究中排除。
信号抑制剂
治疗策略
用于治疗NPC的信号抑制新药及相关信息参见表3。
治疗上存在的问题
表皮生长因子受体(EGFR)、PI3K-AKT、RAS-RAF和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路的激活突变在NPC中是不常见的。
文献报道，在NPC中发现0-10％的PI3KCA突变，而在NPC中发现0-5％AKT-2和NRAS突变。
由于目前只有少数NPC临床前模型可以在某些路径中发生改变，因此这些改变是否可能预测对激酶抑制剂的反应尚不清楚。如已经报道了NPC细胞系，如CNE2，HONE1和SUNE-1模型在C666-1细胞系中具有PIK3CA突变(H1047R)和PIK3CA扩增。然而，对PI3K和mTOR(BEZ235，Novartis)的双重抑制剂的研究报道了关于NPC体外这些改变的预测效用的不一致结果。
代谢途径激活如AKT或MAPK途径的激活可能会绕过PI3K-AKT-mTOR信号传导抑制剂的抑制作用。这些观察结果可能对NPC中这些激酶抑制剂的开发构成重大挑战。
小结
1. EBV相关的NPC是具有独特生物学的疾病，其分子特征为评估新药提供了许多潜在的治疗途径和机会。免疫检查点抑制剂和过继EBV特异性T细胞治疗形式的免疫治疗是目前正在多中心随机试验中研究的最有希望的领域。
2. 对于局部晚期NPC的临床试验主要终点的选择，PFS和无转移生存是OS评估化疗疗效的重要终点，与OS相比，PFS可以在更早的时间点得到确定。虽然PFS和OS之间的这种相关性尚未报道，但是大型随机研究表明，更优越的延长生存方案也是与较高的反应率相关。
3. 据报道，铂—吉西他滨的TTP约为1年(10.6个月，95％CI为8.5-12.6个月，单臂研究)。这些历史数据为今后随机研究终点的确定提供了重要的基准。鉴于在以前治疗的患者中使用补救化疗后所报告的相对较高的反应率，任何研究药物至少应能够在早期阶段试验中表现出“稳健”的使肿瘤缩小和/或延长1年PFS(“稳健”是指至少与常规细胞毒性化学疗法优于或相当)，便被认为是III期临床开发足够的临床活性。
4. 患者选择也很重要，因为一些预后因素可能会影响治疗结果。例如，只有局部复发或仅肺转移的患者往往比其他患者的生存时间更长。此外，鉴于存在严重出血的潜在风险，应该从对血管生成抑制剂的研究中排除颈部颈动脉血管肿瘤侵袭的亚组。涉及免疫检查点抑制剂的临床试验发现，1％至2％的患者可能会出现假性进展，理论上可能会加重患有头颈部重要结构的疾病的阻塞性症状的患者。
5. 早期应对化疗或研究药物的生物标志物可能有助于检测NPC早期试验中早期的活动信号。
6. 到目前为止，II期临床研究的数量越来越多，反映出对于NPC药物研发的积极性越来越高，不久的将来可能出现更多新颖的研究设计。
参考文献
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